近日，中國科學院深圳先進技術研究院醫學成像科學與技術系統重點實驗室李志成研究員團隊聯合鄭州大學第一附屬醫院病理科主任李文才團隊、神經外科主任劉獻志、閆東明團隊、首都醫科大學宣武醫院病理科主任滕梁紅團隊以及河南省人民醫院團隊開發出一種新型的腦膠質瘤人工智能病理整合診斷系統。這一人工智能診斷系統以數字病理圖像為輸入，以2021年最新發布的第5版《世界衛生組織中樞神經系統腫瘤分類》為診斷標準，直接輸出符合最新指南的整合診斷結果，精度達到了可比擬人類病理學家的水平?！⊙芯砍晒?em>Neuropathologist-level integrated classification of adult-type diffuse gliomas using deep learning from whole-slide pathological images為題發表于于近期的Nature Communications雜志上。
腦膠質瘤是最常見的成人原發性腦腫瘤，其診斷金標準是術后病理切片檢查。病理學家在顯微鏡下觀察切片，根據組織學形態特征進行分類和診斷。但腦膠質瘤組織病理分類與預后、腫瘤生物學行為、遺傳背景并不一致。隨著2021年世界衛生組織（WHO）第五版中樞神經系統腫瘤分類標準的發布，腦膠質瘤病理診斷迎來革新，正式邁入組織病理和分子病理整合診斷時代。依照最新指南，必須結合組織學特征和分子標志物，才能最終確定腦膠質瘤的類型和級別。腦膠質瘤整合診斷著重強調了分子信息的關鍵作用。實施整合診斷需要檢測多個分子標志物如IDH突變、1p/19q共缺失等，涉及Sanger測序、FISH檢測等分子病理檢測技術，耗時耗力且技術要求較高，整合診斷流程如圖1所示。在臨床實際中并非所有患者都有條件進行整合診斷。如果能從病理圖像中直接確定整合診斷類型，將有可能省掉分子病理檢測的環節，無疑非常有臨床意義。
數字病理圖像智能分析技術在一些重大疾病的精準診斷中展示出巨大應用前景。然而，將人工智能技術應用于腦膠質瘤的整合診斷仍然極具挑戰，主要原因是腦膠質瘤形態學和基因型并不總是一致的：形態學相似可能基因型不同、形態學有差異可能基因型相同。新指南中的病理類型已經不是單純的組織學類型，而是融合了組織特征和分子特性的WHO“整合”類型。以IDH野生型膠質母細胞瘤來說，只要組織學判定為彌漫性膠質瘤且IDH為野生，再加上EGFR擴增、TERT啟動子突變、7號染色體獲得/10號染色體缺失三者中的一個，就可確診為膠質母細胞瘤，而不再完全依賴于微血管增生或壞死等典型組織學特征；而就算有微血管增生或壞死，如果是IDH突變，也要劃分為IDH突變的星形膠質瘤4級，而不能像上一版指南一樣劃分為膠質母細胞瘤。這就打破了原來組織學病理類型和級別的界限，為數字病理圖像智能分析算法帶來了很大挑戰。例如，算法即使識別出了微血管增生或壞死等形態學特征，也不能據此做出分類，還要能夠從圖像模式中識別出底層的分子改變，才能得出預測結果，這無疑對算法的表征能力提出了很高的要求。
為此，研究團隊共收集了來自三家醫院的2624例成人彌漫性腦膠質瘤患者數據，包括全切片病理圖像和WHO第五版指南所需的全套分子病理檢測數據。人工智能團隊與臨床醫學專家開展了卓有成效的合作，利用超過110萬張病理分塊圖像成功開發出基于圖像特征聚類的整合診斷模型，目前這一模型已經開源。前期研究發現，對于數億像素規模的全切片病理圖像，復雜的深度網絡設計在面對多樣性的病理模式時可能學習不到對診斷最為關鍵的信息，導致分類精度在不同數據集產生較大波動；在組織病理學分類任務中表現良好的模型在整合診斷任務中并未表現出理想的泛化性和預測性能。經過研究發現，高維的病理圖像特征空間可能對應著不同的底層生物學信息，其中部分特征同時具備形態學特征+分子特性整合分類能力?；谶@一發現，研究團隊采用了聚類-分類的兩步建模方法，先在特征空間選出最具表征力的圖塊，再進行圖塊級分類，最終聚合為病人最終的診斷類別。在整個流程中，可重復性和穩定性是重點考慮內容。該方法無需在病理圖像上事先人工標注感興趣區域。
實驗結果顯示，該方法在內部驗證集和兩個外部測試集都取得了很好的分類結果，而且比其他常見模型具有更高的準確性。圖3顯示了對于病理專家也很難或無法區分的“困難任務”典型病例，人工智能算法可以得到準確的結果。
這一突破性的研究成果可能推動人工智能病理整合診斷領域的發展，為數字病理整合診斷打開了新的可能性。需要指出的是，本研究的結果并不能直接得出取代分子病理學檢測的結論，在臨床診斷中分子病理學檢測仍然是分子診斷金標準。但在需要快速做出初步判斷、分子病理學檢測不適用等場景下，基于人工智能的計算病理學算法則可以發揮其獨特優勢：不需要分子病理檢測，直接從數字病理圖像中利用人工智能算法迅速判斷出最有可能的整合診斷結果，從而為后續的診療決策提供支持。
王偉偉、趙源深、滕梁紅和閻靜為論文第一作者，李文才、李志成和張振宇為論文的通訊作者。
圖1. WHO第五版指南推薦的成人彌漫性腦膠質瘤整合診斷流程
圖2. 腦膠質瘤人工智能病理整合診斷系統的數據集和算法流程
圖3. 人工智能算法對于困難任務的準確分類結果，例如組織病理學特征相似但分子病理不同，導致診斷結果不同等WHO新指南中特有的情況
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